Kaltblütige Kopfgeldjäger mit tragikomischen Macken und Tücken: Ausnahmefilmer Jacques Audiards Abgesang auf den klassischen Erzähl- und Italowestern, der alle Genreregeln bricht. Das konträre Brüderpaar Charlie und Eli, berühmt-berüchtigt kosegekürzelt als The Sisters Brothers, fahnden im Auftrage des sinistren Paradefieslings Commodore (Rutger Hauer im Kurz-Cameo) nach Hermann Kermit Warm. Der Delinquent soll nämlich ein bahnbrechendes Goldwaschverfahren ausgetüftelt haben. Es gilt, Warm ins Jenseits zu befördern, um die Formel zu rauben. Auf das Opfer ist jedoch ebenso John Morris angesetzt. Seine Mission lautet, ihn bis zum Eintreffen des Whiskey-Schluckers Charlie und des selbstzweifelnden Spinnenangstsinnierers Eli gefangen zu halten. John verfolgt indes gänzlich egoistische Pläne, die beim Zusammenprall der vier pittoresken Charaktere in einem furiosen und kuriosen Finale kulminieren.